La IA ahora puede diseñar proteínas que se comportan como 'transistores' biológicos

Jul 12, 2023

A menudo pensamos en las proteínas como esculturas tridimensionales inmutables.

Eso no es del todo bien. Muchas proteínas son transformadores que se retuercen y cambian de forma según las necesidades biológicas. Una configuración puede propagar señales dañinas de un derrame cerebral o un ataque cardíaco. Otro podría bloquear la cascada molecular resultante y limitar el daño.

En cierto modo, las proteínas actúan como transistores biológicos: interruptores de encendido y apagado en la raíz de la “computadora” molecular del cuerpo que determinan cómo reacciona a las fuerzas y retroalimentación externas e internas. Los científicos han estudiado durante mucho tiempo estas proteínas que cambian de forma para descifrar cómo funcionan nuestros cuerpos.

Pero ¿por qué confiar únicamente en la naturaleza? ¿Podemos crear “transistores” biológicos, desconocidos para el universo biológico, desde cero?

Ingrese la IA. Múltiples métodos de aprendizaje profundo ya pueden predecir con precisión las estructuras de las proteínas, un gran avance que lleva medio siglo en desarrollo. Estudios posteriores que utilizaron algoritmos cada vez más potentes han alucinado estructuras proteicas libres de las fuerzas de la evolución.

Sin embargo, estas estructuras generadas por IA tienen un inconveniente: aunque son muy complejas, la mayoría son completamente estáticas; esencialmente, una especie de escultura proteica digital congelada en el tiempo.

Un nuevo estudio publicado en Science este mes rompió moldes al agregar flexibilidad a las proteínas de diseño. Las nuevas estructuras no son contorsionistas sin límites. Sin embargo, las proteínas de diseño pueden estabilizarse en dos formas diferentes (piense en una bisagra en una configuración abierta o cerrada) dependiendo de un "bloqueo" biológico externo. Cada estado es análogo al “0” o “1” de una computadora, que posteriormente controla la salida de la celda.

"Antes, sólo podíamos crear proteínas que tuvieran una configuración estable", dijo el autor del estudio, el Dr. Florian Praetorius de la Universidad de Washington. "Ahora finalmente podemos crear proteínas que se mueven, lo que debería abrir una extraordinaria gama de aplicaciones".

El autor principal, el Dr. David Baker, tiene ideas: "Desde la formación de nanoestructuras que responden a las sustancias químicas del medio ambiente hasta las aplicaciones en la administración de fármacos, apenas estamos empezando a aprovechar su potencial".

Un poco de biología 101.

Las proteínas construyen y hacen funcionar nuestro cuerpo. Estas macromoléculas inician su viaje a partir del ADN. La información genética se traduce en aminoácidos, los componentes básicos de una proteína: cuentas con imágenes en un hilo. Luego, cada cuerda se dobla en intrincadas formas tridimensionales, y algunas partes se pegan a otras. Algunas configuraciones, llamadas estructuras secundarias, parecen Twizzlers. Otros se tejen formando sábanas que parecen alfombras. Estas formas se complementan entre sí, formando arquitecturas proteicas muy sofisticadas.

Al comprender cómo las proteínas adquieren su forma, podremos diseñar otras nuevas desde cero, expandiendo el universo biológico y creando nuevas armas contra infecciones virales y otras enfermedades.

En 2020, AlphaFold de DeepMind y RoseTTAFold del laboratorio David Baker rompieron el Internet de la biología estructural al predecir con precisión las estructuras de las proteínas basándose únicamente en sus secuencias de aminoácidos.

Desde entonces, los modelos de IA han predicho la forma de casi todas las proteínas conocidas (y desconocidas) por la ciencia. Estas poderosas herramientas ya están remodelando la investigación biológica, ayudando a los científicos a identificar rápidamente objetivos potenciales para combatir la resistencia a los antibióticos, estudiar la “alojamiento” de nuestro ADN, desarrollar nuevas vacunas o incluso arrojar luz sobre enfermedades que devastan el cerebro, como la enfermedad de Parkinson.

Luego llegó una bomba: los modelos de IA generativa, como DALL-E y ChatGPT, ofrecían una perspectiva tentadora. En lugar de simplemente predecir las estructuras de las proteínas, ¿por qué no hacer que la IA idee estructuras de proteínas completamente nuevas? Desde una proteína que une hormonas para regular los niveles de calcio hasta enzimas artificiales que catalizan la bioluminiscencia, los resultados iniciales despertaron entusiasmo y el potencial de las proteínas diseñadas por IA parecía infinito.

Al mando de estos descubrimientos está el laboratorio de Baker. Poco después de lanzar RoseTTAFold, desarrollaron aún más el algoritmo para identificar sitios funcionales en una proteína (donde interactúa con otras proteínas, medicamentos o anticuerpos), allanando el camino para que los científicos idearan nuevos medicamentos que aún no habían imaginado.

Sin embargo, faltaba una cosa: flexibilidad. Una gran cantidad de proteínas “cambian de código” de forma para cambiar su mensaje biológico. El resultado podría ser literalmente vida o muerte: una proteína llamada Bax, por ejemplo, altera su forma hasta alcanzar una conformación que desencadena la muerte celular. La beta amiloide, una proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer, adopta notoriamente una forma diferente ya que daña las células cerebrales.

Una IA que alucine con proteínas flip-flop similares podría acercarnos más a la comprensión y recapitulación de estos enigmas biológicos, lo que conduciría a nuevas soluciones médicas.

Diseñar una proteína a nivel atómico y esperar que funcione en una célula viva es difícil. Diseñar uno con dos configuraciones es una pesadilla.

Como una analogía vaga, piense en los cristales de hielo en una nube que eventualmente se convierten en copos de nieve, cada uno de ellos con una estructura diferente. El trabajo de la IA es producir proteínas que puedan cambiar entre dos “copos de nieve” diferentes usando los mismos “cristales de hielo” de aminoácidos, correspondiendo cada estado a un interruptor de “encendido” o “apagado”. Además, la proteína tiene que funcionar bien dentro de las células vivas.

El equipo comenzó con varias reglas. En primer lugar, cada estructura debería verse muy diferente entre los dos estados, como un perfil humano de pie o sentado. Podrían comprobarlo midiendo las distancias entre los átomos, explicó el equipo. En segundo lugar, el cambio debe ocurrir rápido. Esto significa que la proteína no puede desplegarse por completo antes de volver a ensamblarse y tomar otra forma, lo que lleva tiempo.

Luego hay algunas pautas fundamentales para una proteína funcional: debe funcionar bien con los líquidos corporales en ambos estados. Finalmente, tiene que actuar como un interruptor, cambiando su forma dependiendo de las entradas y salidas.

Cumplir con todas "estas propiedades en un sistema proteico es un desafío", dijo el equipo.

Usando una mezcla de AlphaFold, Rosetta y proteinMPNN, el diseño final parece una bisagra. Tiene dos partes rígidas que pueden moverse entre sí, mientras que otra pieza permanece plegada. Normalmente la proteína está cerrada. El desencadenante es un pequeño péptido (una cadena corta de aminoácidos) que se une a las bisagras y provoca su cambio de forma. Estos llamados "péptidos efectores" se diseñaron cuidadosamente para lograr especificidad, lo que reduce las posibilidades de que se adhieran a partes no objetivo.

El equipo primero añadió péptidos desencadenantes que brillan en la oscuridad a múltiples diseños de bisagras. Un análisis posterior encontró que el gatillo se agarró fácilmente a la bisagra. La configuración de la proteína cambió. Como prueba de cordura, la forma fue predicha previamente mediante análisis de IA.

Estudios adicionales que utilizaron estructuras cristalizadas de los diseños de proteínas, con o sin efector, validaron aún más los resultados. Estas pruebas también buscaron principios de diseño que hicieron que la bisagra funcionara y parámetros que inclinaban un estado al otro.

¿La comida para llevar? La IA ahora puede diseñar proteínas con dos estados diferentes, esencialmente construyendo transistores biológicos para la biología sintética. Por ahora, el sistema sólo utiliza péptidos efectores diseñados a medida en sus estudios, lo que puede limitar la investigación y el potencial clínico. Pero según el equipo, la estrategia también puede extenderse a los péptidos naturales, como los que se unen a las proteínas implicadas en la regulación del azúcar en sangre, regulan el agua en los tejidos o influyen en la actividad cerebral.

"Al igual que los transistores en los circuitos electrónicos, podemos acoplar los interruptores a entradas y salidas externas para crear dispositivos sensores e incorporarlos a sistemas de proteínas más grandes", dijo el equipo.

El autor del estudio, el Dr. Philip Leung, añade: "Esto podría revolucionar la biotecnología de la misma manera que los transistores transformaron la electrónica".

Crédito de la imagen: Ian C Haydon/Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington